Состояние иммунитета матери во время беременности иммунология
Практически у всех женщин с наступлением беременности снижается иммунитет, так как в этот период включается естественный механизм его подавления. В первую очередь это относится к клеточному иммунитету.
Женский организм, плацента и плод вырабатывают особые белковые факторы и вещества, которые угнетают иммунный ответ на присутствие чужеродного организма и не допускают реакции отторжения зародыша. Беременная женщина обычно не рассматривается как иммунологически «скомпрометированный» хозяин. Однако беременность связана со сложными иммунологическими изменениями, которые могут подвергнуть беременную женщину более высокому риску заболеваний.
Особенности клеточного иммунитета беременной женщины[править | править код]
Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к пролиферации и накоплению определенных клонов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит сенсибилизация цитотоксических T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.
Беременность всегда сопровождается иммунодепрессией, но иммунитет женщины восстанавливается примерно через 3 месяца после родов. Иными словами, во время беременности у всех женщин иммунный статус понижается, тем не менее, после родов он почти всегда возвращается к исходному уровню.
Угнетение иммунной системы проявляется в снижении абсолютного и относительного количества Т-клеток при некотором повышении относительного содержания активных Т-лимфоцитов. При исследовании субпопуляций Т-лимфоцитов установлено достоверное снижение числа Т-хелперов, Т-супрессоров при повышенном значении соотношения Т-супрессоры/Т-хелперы. Функция Т-клеток, оцениваемая по их колониеобразующей активности и пролиферативному ответу на стимуляцию антигеном, снижается. Также Т-клеточная цитотоксичность может быть снижена. В-клеточный ответ и продукция иммуноглобулинов тоже оказываются подавленными, количество B-лимфоцитов снижается.
Другие авторы наблюдали повышение функции В-лимфоцитов, сопровождающееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов. Иммуноглобулины играют важную функцию посредников в каскадном развитии иммунного ответа и частично могут обусловливать эффективность конечных, эффекторных реакций клеточного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов. Функциями антител является запуск классического пути активации комплемента, прикрепление к микробной клетке (опсонизация) с целью усиления эффективности фагоцитоза и цитотоксических реакций, осуществляемых естественными киллерами, моноцитами и макрофагами, цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Изменения в иммунном статусе беременных выражаются в дисиммуноглобулинемии: снижении содержания IgG, повышении уровня IgM и IgA. Так как IgG относится к основному классу иммуноглобулинов, ответственных за антибактериальный иммунитет, снижение его содержания при активации инфекционного процесса у беременной может свидетельствовать об угнетении иммунологической реактивности организма. С иммунопатологической точки зрения, в регуляции иммунологического равновесия во время беременности участвует самая древняя система иммуного ответа, система цитотоксических NK-клеток, которые инактивируются при беременности.
Более того, гормональные изменения, происходящие во время беременности, также могут иметь иммуносупрессивный эффект. Прогестерон и кортизол, оба повышающиеся во время беременности, обладают способностью подавлять клеточный иммунитет. Доказано, что эстрогены и прогестерон обладают свойствами физиологических иммуносупрессоров, причем прогестерон поддерживает локальную иммуносупрессию в плаценте, избирательно блокируя Т-лимфоциты. Во время беременности в матке содержится большое количество макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников, так как макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам.
Современные взгляды на иммунобиологию беременности[править | править код]
Традиционные взгляды на беременность не только как на иммуносупрессивное состояние, но даже как на иммунодефицитное состояние все ещё широко распространены. Однако эта точка зрения не согласуется с тем, что при беременности не отмечается склонности к развитию инфекционных и воспалительных заболеваний, наоборот, многие хронические воспалительные процессы, в том числе и в органах малого таза, затухают во время беременности. Более того, остаются необъясненными важные изменения в иммунной системе при беременности, а именно содержание больших количеств лейкоцитов (включая макрофаги, большие гранулярные лимфоциты и T-лимфоциты) на границе трофобласта и децидуальной оболочки, а также повышение в периферической крови матери количества гранулоцитов и моноцитов. Большое число пролиферирующих клонов T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клоны исчезают. К моменту родов степень клональности возвращается к нормальным значениям.
В ответ на действие эндотоксинов моноциты беременных женщин выделяют больше провоспалительных цитокинов, чем моноциты небеременных женщин. Таким образом, налицо активация системы естественного иммунитета при беременности. Исследования профессора Кембриджского университета Дугласа Фирона и американского профессора Ричарда Локси помогли по-новому взглянуть на роль естественного иммунитета в защите организма от чужеродных факторов. Они считают, что система естественного иммунитета, возникшая с первыми многоклеточными организмами не является иммунологическим атавизмом. Исследования последних лет показали, что естественный иммунитет является основой в защите организма от инфекций. Новое осмысление роли естественных факторов иммунной защиты позволило выработать новые подходы к профилактике и лечению бактериальных, вирусных, аутоиммунных заболеваний, и это позволило по-новому взглянуть на “иммунологический парадокс” беременности.
Основываясь на выводах Фирона-Локси, была предложена концепция регуляции иммунной системы матери при беременности: клеточные и растворимые продукты плаценты обладают разнонаправленным модулирующим действием на врожденное и приобретенное звенья иммунной системы матери, что приводит к тому, что специфический иммунный ответ подавляется, а неспецифический, наоборот, усиливается.
Источники[править | править код]
- Сидорова И. С., Алешкин В. А., Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию. – М.: Центр иммунокоррекции НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского.
- Гузов И. И. Иммунобиология и иммунопатология беременности. – Центр иммунологии и репродукции.
См. также[править | править код]
- Иммуносупрессия
Источник
Все статьи по разделу Гинекогология
Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.
В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирования механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.
Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки- клетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).
Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.
Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Поскольку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов возвращается к нормальным значениям.
Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определенных видов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение» T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.
Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ – макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам- женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область детского места.
Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.
В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антигенам плаценты при беременности:
1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.
2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.
3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.
4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.
5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.
Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.
Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт– эмбриональный листок из которого впоследствии развивается плацента- пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.
К 10 неделям беременности плод становится не просто иммунологическим паразитом, но иммунологическим партнером матери. Это взаимодействие приводит к развитию иммунологического воздействия в организме матери, который оставляет след на всю жизнь. После установки иммунологического симбиоза между матерью и плодом, система становится исключительно устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям. Гормональные и другие события, запрограммированные на конец беременности, приводят к разрыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного отца. Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.
Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, но моноцит.
Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).
Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.
Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского иммунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.
Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.
Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.
Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.
Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:
1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.
2.Подготовка к беременности.
3.Лечение во время беременности.
Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.
При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.
При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.
При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности.
После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.
Источник