Мутации в генах гемостаза и беременность

Информационное письмо от общества акушеров-гинекологов по итогам последних методических рекомендаций и материалам Национального конгресса «Дискуссионные вопросы современного акушерства» Санкт-Петербург 1-3 июня 2011 г

Калининград июль 2011

Целью данного письма является расширение 

знаний врачей акушеров-гинекологов о наследственных

нарушениях в системе гемостаза при беременности.

Состояние системы гемостаза зависит от хрупкого динамического равновесия процесса коогуляции и фибринолитической системы. Беременность приводит к существенным изменениям гемостаза. В целом при беременности двукратно усиливается коагуляционный потенциал и в напряженном состоянии пребывает антикоогуляционная защита.

При этом может существовать предрасположенность к тромбозу, которая обозначается термином тромбофилия. Условно тромбофилию подразделяют на наследственную и приобретенную. К приобретенным формам относят антифосфолипидный синдром. Наследственная тромбофилия генетически обусловлена. Носительство генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза значительно повышает риск тромбоза. Беременность это своеобразный экзамен на наличие скрытой или приобретенной тромбофилии и способной реализоваться не только в форме тромбоза, но и типичных акушерских осложнений (Макацариа А.Д.).

Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС) в 1987г. и целого ряда генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающим к разнообразным тромботическим осложнениям: мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210А, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR C677T), полиморфизм гена активатора плазминогена(РАI-1 4G5G), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, как основных причин наследственных и приобретенных форм тромбофилических состояний привело к пересмотру патогенеза многих акушерских осложнений, включая синдром потери плода (СПП), задержку внутриутробного роста плода (СРЗП) и антенатальную гибель плода, преэклямпсию, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты и др.(А.Д.Макацариа, 2008г).

Современные результаты медико-биологических исследований последних лет заставляют переосмысливать практические моменты при ведении беременных. Уже сегодня должны выявляться мутации (полиморфизм) генов, кодирующих компоненты плазменного звена гемостаза, компоненты тромбоцитарных мембран, компоненты определяющие функцию эндотелия. Скрининг таких дефектов поможет на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациенток.

Настало время обследовать женщин на наследственные тромбофилии. В первую очередь это должны быть женщины, принимающие контрацептивы, женщины, которым предстоит обширная операция (принимая во внимание высокий процент кесарева сечения в современном акушерстве), женщин у которых были потери беременностей или осложнения в их течении.

В первую очередь это касается системы свертывания крови, дефекты в которой могут долго себя не проявлять и возникать только при беременности. Выявление этих мутаций помогает предотвращать развитие заболеваний и их осложнений. Врач должен понимать результаты генетического анализа, на основании которого назначается патогенетически обоснованное лечение.

В связи с этим практикующему врачу акушеру-гинекологу необходимы знания о клиническом значении выявления полиморфизма в следующих генах свертывающей системы крови .
 1. Ген протромбина-PRT
 2. Ген V фактора -FV
 3. Ген фибриногена – FGB
 4. Ген ингибитора активатора плазминогена – PAI-1
 5. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена – GPIII a
 6. Ген интегрина альфа- 2 -GPIa
 7. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена – GPIb
 8. Ген метилентентетрагидрофолатредуктазы – МТНFR

Протромбин синтезируется в печени и является главным фактором в каскадном процессе свертывания крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин – первая стадия образования кровяного сгустка. Мутация гена протромбина (G20210А) характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Эта мутация повышает уровень протромбина в крови в полтора-два раза. Увеличение уровня активности протромбина приводит к 5 кратному увеличению риска развития венозного тромбоза. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (GA). Мутация в гене протромбина встречается примерно у 2-5% здорового населения, у 7-8% женщин с потерей плодов во время беременности и у женщин перенесших преждевременную отслойку плаценты. А при сочетании с другими мутациями, особенно с Лейденской мутацией V фактора, риск тромбоза повышается почти в 100 раз.

Фактор V – коагуляционный- является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Мутация гена называется Лейденской ( по имени города в Нидерландах, в котором была выявлена эта семейная патология). Мутация гена приводит к замене аминокислоты Arg на Gln в позиции 506. Это точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка. Последний уже не может препятствовать образованию активной протромбиназы, которая и запускает каскадный процесс тромбообразования. Распространенность мутации 2-6%. Наличие мутации увеличивает риск венозной тромбоэмболии в 7 раз у гетерозигот и в 80 раз у гомозигот.
Риск развития увеличивается при сочетании с мутацией Т полиморфизма С677Т гена метилтетрафолатредуктазы. Особенно опасно наличие мутации Лейдена у женщин, использующих гормональную контрацепцию и, следовательно, целесообразно ее определение перед их назначением.
У женщин с лейденской мутацией фактора V повышается риск развития осложнений беременности: привычное невынашивание беременности, задержка развития плода, развитие гестоза
Совсем недавно опубликованы данные о частом сочетании мутации гена v фактора и гена протромбина. Для сочетания этих форм характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20-25 лет с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.
Группы риска по Лейденской мутации
1. Родственники лиц, имевших случаи венозного тромбоза в раннем и молодом возрасте
2. Молодые люди с перенесенным возвратным венозным тромбозом
3. Пациенты с первыми проявлениями венозного тромбоза в возрасте 50 или моложе
4. Молодые люди, перенесшие венозный тромбоз необычной локализации, например, тромбоз брыжеечной вены
5. Беременные женщины, имевшие случаи венозного тромбоза
6. Женщины с привычным невынашиванием беременности

Фибриноген FGB – основной компонент тромбов. Мутация фибриногена G455A сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов в 2-4 раза. Распространенность такой мутации составляет 5-10%

Читайте также:  Фото животиков на 16 неделе беременности у плотных девушек

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа – РАI -1 является компонентом фибринолитической системы крови и играет важную роль в стабилизации фибрина, ремоделировании сосудов, клеточной миграции, РАI связывается с тканевым активатором плазминогена и ингибирует активность плазминогена, что снижает фибринолиз. Мутация 4G – в промоторной области увеличивает транскрипцию гена и в результате концентрация ингибитора в плазме на 25% больше
В популяции нормальных генотипов 5G/5G- 24%., 4G/5G- 50%, мутации-4G/4G-26%.
Повышение РАI увеличивает риск коронарного синдрома и инфаркта миокарда.
У женщин с генотипом 4G/4G повышен риск осложнений беременности, поскольку угнетен фибринолиз, который играет важную роль в формировании системы мать-плацента-плод. У мужчин в 5 раз повышается риск коронарного тромбоза, при патологии коронарных сосудов генотип 4G/4G ассоциирован с развитием внезапной смерти.

Тромбоцитарные гены: Ген интегрин альфа-2, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIа, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPI

Интегрин aльфа-2,- это сложный белок гликопротеин GPIa является основным рецептором коллагена на тромбоцитах и участвует в первичном и вторичном гемостазе. Частота мутации альфа 2-интегрина (C807Т)-30-54% и является фактором риска тромбозов, инфаркта и инсульта .Норма С/С, гетерозигота С/Т, мутантная гомозигота Т/Т.

Гликопротеин GPIIIa входит в состав комплекса рецептора фибриногена на поверхности тромбоцитов, который взаимодействует с фибриногеном и фактором Виллебрандта, в результате происходит агрегация тромбоцитов. Норма GPIIIa –1a/1a. Гетерозигота GPIIIa –1a/1b. Мутантная гомозигота GPIIIa –1b/1b.

Гликопротеин GPIb также является геном тромбоцитарного рецептора фибриногена. Норма – A1 /A1. Гетерозигота – A1 /A2. Мутантная гомозигота – A2 /A2.
Мутации тромбоцитарных генов приводят к изменению иммуногенных свойств, вызывают аутоиммунный ответ и повышают свертывамость крови.

Фермент метилентетрагидрофолат-редуктаза ( МTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и синтеза ДНК, обеспечивая превращение аминокислоты гомоцистеин в метионин. Снижение уровня активности фермента МTHFR приводит к накоплению гомоцистеина в плазме и отложению гомоцистеина на эндотелии сосудов.
В этом гена клиническое значение имеют 2 мутации С6777 Т и А1298С
Мутация 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) – С 677 Т
Норма обозначается как С677С, гетерозигота – С677Т, мутантная гомозигота – Т677Т
У гетерозигот – активность фермента снижена на 30%, у гомозигот – на 70%.
Частота встречаемости Т-аллеля 30-40% в популяции.
При мутации 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) – С 677 Т обязательно определение гомоцистеина, во время беременности следует проводить постоянный контроль уровня гомоцистеина, т.к. в условиях гипергомоцистеинемии высок риск патологии беременности.

Клиническое значение мутации ( МTHFR): 

  • Гипергомоцистеинемия –одна из причин эндотелиальной дисфункции беременных, проявляющейся поздним токсикозом и др.осложнениями – отслойка плаценты, задержка роста плода.
  • Формирование врожденных пороков развития нервной системы.
  • Прямое токсическое действие гомоцистеина на НС плода.
  • Высокий риск незаращения нервной трубки плода при ТТ-генотипе.
  • При сочетании с мутацией ф.V- риск венозных тромбозов увеличивается в десятки раз.

В первоочередном порядке рекомендуетсмя обследовать на врожденные тромбофилии женщин из групп риска:

  • перед назначением гормональных контрацептивов,
  • с отягощенным тромботическим анамнезом
  • с антифосфолипидным синдромом,
  • с гипермоцистеинемией,
  • перед стимуляцией овуляции или ЭКО,
  • с сопутствующей экстрагенитальной патологией: варикозная болезнь, ожирение, сахарный диабет, роевматизм, протезы сосудов и клапанов сердца,
  • беременных с отягощенным акушерск-гинекологическим анамнезом,
  • беременные старше 35 лет.
Читайте также:  За неделю 2 кг набрала при беременности

Оценка риска тромбофилий

Часто встречаются мутации сразу в нескольких генах у одной пациентки, это так называемая, мультигенная форма тромбофилии.
Для оценки степени риска предложена таблица (М.С.Зайнулина, В.С.Баранов и соавт. 2009г.

Оценка риска тромбофилического полиморфизма

  гомозигота гетерозигота Мутация FVЛейден 4 3 Мутация протромбина G 20210A 4 3 Полиморфизм в гене фибриногена 1 0 Полиморфизм в гене 4G5G РАI-1 2 1 Полиморфизм в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы МТГФР С677Т 3 2 Полиморфизм GP IIIa1565 TC 2 1 Полиморфизм GPIa 807CT 2 1 4 балла и выше – высокий риск 2-3 балла умеренный риск

При высокой степени риска показана специфическая профилактика, которая состоит в назначении противотромботических препаратов.

Источник

Мутации генов гемостаза – возможна ли беременность?

Мутации генов гемостаза – возможна ли беременность?

Гемостаз представляет собой одну из систем организма человека, которая отвечает за предупреждение и остановку кровотечения. Функционирование всей системы зависит от большого количества факторов. К основным из них можно отнести: плохое состояние стенок сосудов, неудовлетворительное состояние свертывающей системы крови, недостаточного количества тромбоцитов в крови и многие другие факторы.

В зависимости от причин возникновения мутации гемостаза делятся на приобретенные и наследственные. В любом случае необходимо всегда исключать наследственные мутации. Для этого надо сдать генетический анализ на мутации геном системы гемостаза. Сами мутации проявляются либо рецидивирующими тромбозами, либо кровоточивостью.

Гемостаз – это необходимая система для организма в противном случае при любом небольшом ранении человек может погибнуть от потери крови. Вспомните, например, после пореза пальца кровь сначала течет очень быстро, а потом постепенно утихает и на месте раны появляется корочка. Таким образом, данная система помогает избежать значительной потери крови.

Помимо данной системы в организме любого человека имеется система, которая обладает противоположными функциями, то есть предотвращает свертывание крови. Для нормальной жизнедеятельности обе системы должны работать в противовес друг другу. Однако нередко возникают ситуации когда одна система выполняет свои функции, а другая нет. В данном случае кровь становится любо очень густая, либо наоборот разжижается.

Заранее поставить диагноз мутации гемостаза невозможно, так как подобное расстройство протекает бессимптомно и безболезненно. Обнаружить заболевание возможно только в критических ситуациях, например, при проведении операции или во время беременности. Особо опасно подобное состояние для лиц пожилого возраста, так как они могут вызвать инфаркт или инсульт. Чтобы избежать подобных ситуаций необходимо в обязательном порядке по назначению врача сдавать анализ системы гемостаза.

Как правило, такой анализ крови назначается перед операциями, во время беременности, людям страдающим варикозным расширением вен на ногах и в иных ситуациях. В основном этот анализ назначается в том случае, если предполагается большая потеря крови.

гены мутации и беременность

Помимо указанных случаев, исследование мутации генов гемостаза рекомендуется врачами в следующих случаях:
1. При обильной менструации;
2. При бесплодии;
3. Сердечно-сосудистые заболевания;
4. Инфаркты или инсульту у молодых людей;
5. Если ранее во время беременности существовали проблемы;
6. С целью оценки состояния печени;
7. Перед приемом гормональных контрацептивов.

Это лишь небольшой перечень тех случаев, которые требуют сдачи анализа для определения системы гемостаза и исключения возможных мутаций.
По проведенным специалистами исследованиям были выделены две основных причины, которые могут вызвать мутации гемостаза. Во-первых, подобная патология нередко передается по наследству по нисходящей линии. Существует несколько заболеваний, которые способны впоследствии привести к подобному расстройству. Например, гипергомоцистеинемия, мутация Лейдена. Как правило, наследственная мутация гемостаза своими проявлениями косвенно определяется в раннем возрасте, но для точного подтверждения все равно надо сдать генетический анализ. Во-вторых, причиной мутации гемостаза может послужить антифосфолипидный синдром, который характеризуется образованием в организме антител к собственным фосфолипидам. Подобное нарушение наблюдается достаточно редко и при возникновении подозрений на мутацию гемостаза необходимо в обязательном порядке обратиться к врачу, который назначит соответствующее обследование, способное либо подтвердить, любо опровергнуть диагноз.

Существует несколько факторов, которые способны оказать влияние на развитие мутаций – гемостаза:
– стрессы;
– хронические инфекции;
– онкологические заболевания;
– эндокринные заболевания;
– употребление отдельных видов медицинских препаратов;
– ожирение;
– травмы.

Читайте также:  Может узи не показать беременность на ранних сроках

гены мутации и беременность

В последнее время к данному списку факторов все чаще стали добавлять курение. Из проведенных исследований специалистов можно сделать однозначный вывод, что никотин оказывает прямое воздействие на свертываемость крови, а, соответственно, и развитию такого заболевания, как мутация гемостаза.

Наибольшее распространение учение о мутации гемостаза получила в гинекологии. Это связано с тем, что при разнообразных осложнениях беременности могут возникнуть и тромбозы и кровотечения.

В данной ситуации не следует доверять анализу крови, так как во время беременности показатель свертываемости крови всегда повышен. Данное явление не является отклонением и считается нормой. Однако следует учесть то, что если мутация гемостаза была у женщины до зачатия ребенка, то это является опасным состоянием, которое способно нанести вред как малышу, та и его маме.

Как уже ранее отмечалось, гены гемостаза отвечают за нормальный кровоток, что очень важно во время беременности. Женщины, которые склонны к подобному роду мутации, как тромбофилия должны знать, что риск осложнения протекания беременности значительно возрастает. Если подобное нарушение отмечается, то беременной могут грозить такие осложнения, как: гестоз, планцентарная недостаточность, невынашивание.

Акушеры-гинекологи имеют специальный алгоритм наблюдений, за беременными, которые имеют мутации гемостаза. Как правило, обратиться к гинекологу необходимо еще до зачатия или на первых неделях беременности. По результатам обследования и подтверждению диагноза врач назначит лекарственные препараты, которые необходимо принимать с первых дней беременности и до родов. Данный препарат предотвращает образование тромбов. К подобным препаратам относятся: фолиевая кислота, поливитаминные комплексы, полиненасыщенные жирные кислоты и другие. Если все рекомендации акушера-гинеколога будут соблюдаться на протяжении всей беременности, то в 95 % случаях исход является положительным.

– Вернуться в оглавление раздела “Акушерство”

Размещено – авторами сайта МедУнивер

Источник

  

45 пользователей проголосовало

  1. 1. Какие гены системы гемостаза и фолатного цикла у вас мутированы?

    • 20210 G>A в гене F2

      3

    • 1691 G>A в гене F5

      7

    • (-675) 5G>4G в гене SERPINE1

      29

    • 807 C>T в гене ITGA2

      13

    • (-455) G>A в гене FGB

      16

    • 103 G>T в гене F13A1

      13

    • 10976 G>A в гене F7

      6

    • 1565 T>C в гене ITGB3

      11

    • 677 C>T в гене MTHFR

      16

    • 1298 A>C в гене MTHFR

      14

    • 66 A>G в гене MTRR

      19

    • 2756 A>G в гене MTR

      11

  2. 2. Как повлияли мутированные гены на течение вашей беременности?

    • БхБ, ЗБ, выкидыш на ранних сроках

      32

    • ЗБ, выкидыши на поздних сроках

      4

    • Отслойка плаценты, гестоз, преэклампсия и пр.

      4

    • Бесплодие

      14

    • Никак

      5

  3. 3. Помогло ли улудшить исход вашей беременности применение антитромбической терапии? На каких сроках она была применена?

    • Да, беременность благополучно завершилась. Терапия применялась уже с фертильного цикла или на ранних сроках

      9

    • Да, беременность благополучно завершилась. Терапия применялась на поздних сроках

    • Нет, терапия не помогла улудшить исход беременности

      5

    • Пока не могу ответить, сейчас беременна (планирую)

      31

Девушки, решила создать блог на данную тему и опрос, провести свою статистику, так сказать…

Моя история: в анамнезе 4 ЗБ на ранних сроках – 5-9 недель основной причиной ставят мутацию PAI в гомозиготе и 3 гетерозиготы в фолатном цикле из 4-ех! Хотелось бы услышать ваше мнение и истории с подобными мутациями, в особенности PAI. Перелопатив весь интернет очень много неприятного нашла про этот PAI…

Если обобщить, то сейчас PAI все чаще стали приравнивать к тромбофилии, обусловленной эндогенным гипофибринолизом… К слову во всех моих гемостазах практически всегду угнетен фибринолиз и повышены Фибриноген и РФМК(((( Еще поначиталас о предрасположенности к ожирению и астме У меня по маминой линии у бабушки и пробабушки астма есть…

Вобщем прошу ваших историй и хороших и плохих!!! Суть анитромбической терапии и пр. Когда она применялась (рано- поздно), какими были д-димер и гемостаз??? При нормальных показателях в целях профилактики также применялась антитромбическая терапия???

Вобщем прстите за многобукв и заранее спасибо

https://medical-diss….o#ixzz3WEG27HlS пока остановилась на таком лечении (в статье в самом конце), показала врачам они согласились и все таки выписали мне фракс при //

Источник