Мутации генов фолатного цикла и беременность

Мутации генов фолатного цикла и беременность thumbnail

Исследование полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение и позволяет определить риск развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности из-за нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства.

Материал для исследования: плазма крови.
Метод определения: молекулярно-генетический анализ

Анализ мутаций в генах фолатного цикла – метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), редуктазы (MTRR) и метионин синтазы (MTR) позволяет определить предрасположенность к фетоплацентарной недостаточности, незаращению нервной трубки, нерасхождению хромосом в мейозе и другим патологиям плода, несовместимых с жизнью. Эти мутации связаны со снижением уровня фолатного статуса и развитием витамин-дефицитного состояния по фолиевой кислоте. Во время беременности у женщин с мутациями в этих генах отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови. Выявление таких мутаций является показанием к специальному курсу приема фолиевой кислоты.

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активизации многих клеточных генов, в том числе ? онкогенов. Кроме того, происходит избыточное накопление гомоцистеина ? промежуточного продукта синтеза метионина. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Полиморфизм гена связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, в участке молекулы фермента, ответственного за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%.

Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов – низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Варианты заключения:
C/C – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
C/T – гетерозиготная форма полиморфизма;
T/T – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: Т/Т ? 10-16%, С/Т ? 56%. Преобладающий генотип в популяции: (С/Т).

Второй вариант полиморфизма гена MTHFR связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. У лиц, гомозиготных и гетерозиготных по данному варианту полиморфизма отмечается некоторое снижение активности МТГФР. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцестеина в плазме крови, однако сочетание мутантного аллеля E429C с аллелем 677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты. При этом риск дефектов развития невральной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно обе мутации, также снижена. Назначение фолиевой кислоты может значительно улучшить показатели риска последствий мутаций.

Варианты заключений:
А/А – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
А/С – гетерозиготная форма полиморфизма;
C/C – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска нарушений, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта С полиморфизма в популяции: С/С – 3-13%, А/С – 45-55%. Преобладающий генотип в популяции: (А/А)

Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы редуктазы (МСР), играющего важную роль в синтезе белка и участвующего в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Полиморфизм гена MTRR связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма гена MTRR с полиморфизмом в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.

Варианты заключений:
A/A – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G – гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции: G/G – 15-25%, A/G – 40-50%. Преобладающий генотип в популяции: (A/G)
Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы (МС) – одного из ключевых ферментов обмена метионина, катализирующего образование метионина из гомоцистеина путем его реметиляции. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм гена MTR связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента МС. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска синдрома Дауна у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина.

Читайте также:  Развитие плода по неделям беременности 17 недель

Варианты заключений:
A/A – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G – гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Показания к назначению анализа:
Выявление гипергомоцистинемии у консультирующегося;
Рождение ребенка с изолированными пороками пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
Рождение ребенка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей);
Наличие у консультирующегося ИБС, артериальной гипертонии;
Наличие у консультирующегося родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии;
Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
Плановая подготовка к беременности

Источник

Мутации генов фолатного цикла и беременность

Что назначали? Как поддерживали и корректировались?
Фолиевую пили всю беременность?

Аноним ,
Вроде у меня такое) фолибер ежедневно до родов пила

Мутации генов фолатного цикла и беременность

Именно фолибер? Там не активная фолиевая
При поломках в фолантном советуют активную вроде?

Аноним автор темы:

активную вроде?

Это какую?
Не знаю, фолацин не пошел, сказали фолибер пить

Фолацин при планировании и всю беременность назначили 1т 2 раза в день. У меня еще другие мутации, поэтому еще куча таблеток. Наблюдаюсь в ОММ.
Тоже читала, что есть какие-то “активные” виды фолиевой, но особо не вникала, решила пить то, что у них проверенное.

Мутации генов фолатного цикла и беременность

Фолацин по 5мг до беременности и Всю беременность, курантил, вессел и в 3 триместре уколы клексана, из за того, что кровь стала осень густой

Анонимм:

Расскажите какие прогнозы с таким диагнозом.
За сколько до планирования начинали лечение?
И удалось ли выносить и родить ребёночка?
Кто из гематологов вас консультировал?

Норм прогноз, положительный)
Лечение заключалось в постоянном приеме фолиевой во время планирования и бер. Всё ок, ребенок здоров. Кузнецов НН.

Анонимм:

сколько фолиевой принимали

Не помню уже, по 5мг может.

Тоже пила фолацин по рекомендации омм, потом уже выяснила сама, что надо пить фолат

Беременность сейчас 18 недель, пью ангиовит, периодически сдаю кровь в “Уральском”, пока все нормально

Анонимм,

Нет, перед удачной беременностью) это же при помощи витаминов регулируется

Ооо точно, его я и пила, вот в него наверно и входит фолиевая 5 мг. Забыла уже все))
Анонимм,
Ещё я вот какой вывод сделала, не знаю, может и неправильный он, но мысли были такие: у моей старшей дочери стоит диагноз парез левого голеностопа. Ей 20, и тогда я ни про какие поломки фолатного цикла даже и не слыхивала и фолиевую тогда никто не назначал. Т.е. нарушена у нее проводимость нервных окончаний, с виду все норм, но нога эта у нее затекает часто, когда долго сидит и тп, ей курсами вит гр В назначали. Вот я это и связываю со своей поломкой генов((

Аноним автор темы:

Что назначали? Как поддерживали и корректировались?
Фолиевую пили всю беременность?

Да, фолиевая всю берменность с контролем гомоцестеина. Сдавали такой анализ? Мне казалось, что я столько пила фолиевой, что должно было все ок. Но один раз даже два препарата назначали, потому что он был повышен.

Анонимм,

Да, после замершей

Анонимм:

после неудачной беременности

Тоже после замершей.

Анонимм:

Расскажите какие прогнозы с таким диагнозом.
За сколько до планирования начинали лечение?
И удалось ли выносить и родить ребёночка?
Кто из гематологов вас консультировал?

Узнала о диагнозе после замершей беременности, 1я беременность причем до этого была легкой и успешной, родился сын. А спустя 5 лет неудача. Обследовалась сама в ОММ, в ЖК сказали что наверняка виноваты инфекции (которых не было и быть не могло), а в АнгиоЛайн советовали просто забить и спокойно пробовать заново. Пришла в ОММ через полгода после ЗБ, сдала сама анализы оптом и к Путиловой там. Куча генных мутаций. Она мне назначила минимум полгода пить препараты до планируемой беременности, но я отодвинула еще на полгода, чтобы отойти как следует от ЗБ . То есть почти год пила препараты до новой беременности. Всю беременность ездила в ОММ на УЗИ и анализы и на консультации. Из ЖК перевели на Антона Валека в связи с этим диагнозом, но там его никак не вели. Предлагали правда их гематолога, но я решила на переправе коней не менять, хотя это было бы бесплатно, в отличие от ОММ. Всё хорошо, угроз не было, дозы регулировали в зависимости от анализов. Родилась дочка :mishka:

Анонимм,
Год это было мое решение, врач советовала от полугода.
Вам диагноз поставили? Или Вы только предполагаете? Сдайте анализы и сходите на консультацию, всё индивидуально. У меня попался большой набор мутации и наследственность отягощенная. У Вас может легче всё или вообще ничего нет)) про фолиевуб Вам уде выше написали, что лучше принимать фолат, лучше усваиваетсяи снижает гомоцистеин отлично. У меня хоть и есть фактор неусвоения фолиевой кислоты по анализа, в ОММ назначают обычную фолиевую, но в огромных дозах, я пила 10мг в день, хотя обычная доза 1мг для беременных и планирующих. Про фолаты слышала краем уха, но решила положиться на опыт врача.

Читайте также:  Как есть чернослив при беременности при запорах

Мутации генов фолатного цикла и беременность

Фолацин пила, в анамнезе 2 зб

Анонимм,
Удачи Вам!
Я выбирала между Сухановым и Путиловой
тогда по отзывам, выбрала Путилову, потому что она изначально гинеколог и там в ОММ всё в комплексе контролируется – и кровь и УЗИ + по отзывам у нее очень хорошие показатели “вынашиваемости” на фоне этих мутаций, а Суханов чисто гематолог (его знала, он вел раньше моего папу после тромбозов, отзывы беременных тут же на форуме разные попадались…). Еще хвалят Кузнецова, но тут у меня лично нет мнения.
Пишите, если будут вопросы.

Первая доношенная беременность- пила вессел до беременности 9 месяцев + фолацин и всю беременность
Вторая доношенная беременность, анализы были хорошие до 12 недель. В 12 начала пить вессел, фолацин и фемибион с момента как узнала о беременности, б. Незапланированная вышла
Велась с Путиловой

Фотку пить обязательно в большом количестве, желательно в разных формах

правду выссказать недолго, а соврешь-придется долго-долго,очень долго,без конца придется врать,лучше времени не трать(с)

Источник

Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.

Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является гене­тический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.

При неосложненном течении бе­ременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.

Микротромбозы при бе­ременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевремен­ной отслойки нормально расположенной пла­центы, привычной потери плода и др.).

Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.

Наиболее частой причиной тромбофилии яв­ляется мутация в гене фактора V свертыва­ния крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).

Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синд­рома потери плода отводят до 15  %. У женщин она в 8 раз повы­шает риск тромбозов в течение всей бере­менности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образова­ния кровяных сгустков. Мутация в гене про­тромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.

Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.

Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Повреждающее действие гомоцистеина на эн­дотелий сосудов и стимуляция тромбообразо­вания могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.

Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.

При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.

При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.

В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.

Читайте также:  Обострение геморроя при беременности чем лечить

В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Учитывая важную роль фолиевой кислоты в ме­таболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опас­но для быстроделящихся клеток эмбриона.

Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.

Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.

Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.

Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.

Наследственная пред­расположенность к любой акушерской патоло­гии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.

Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:

  • недостаток в пище необходимого для выведения гомоцистеина витамина В12;
  • недостаток витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта);
  • гипофункция щитовидной железы;
  • сахарный диабет;
  • курение, злоупотребление алкоголем;
  • чрезмерное употребление кофе;
  • пониженный уровень физической активности;
  • хроническое заболевание почек;
  • повышенное поступление метионина с пищей;
  • приём метионина;
  • антифосфолипидный синдром;
  • избыточная масса тела;
  • возраст старше 35 лет.

Когда назначается исследование?

  • При невынашивании беременности.
  • При венозных тромбоэмболических осложнениях во время беременности.
  • При венозных тромбоэмболических осложнениях в анамнезе.
  • При досимптоматическом выявлении групп с высоким риском развития тромбофилических осложнений при беременности.
  • При рождении ребенка с изолированным пороком развития нервной трубки, с хромосомными аномалиями (при нормальном кариотипе родителей).
  • При плановой подготовке к беременности и профилактике врождённых заболеваний.
  • Если у женщины детородного возраста имеются родственники первой линии с подтвержденной симптоматической тромбофилией.

Что означают результаты?

Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.



Генетические маркеры

  • Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)
  • Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)
  • Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации A1298C (Glu429Ala)
  • Метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)
  • Метионин синтаза (MTR). Выявление мутации A2756G (Asp919Gly)
  • Метионин синтаза редуктаза (MTRR). Выявление мутации A66G (Ile22Met)

Также рекомендуется

  • Гомоцистеин
  • Витамин В12 (цианокобаламин)
  • Витамин B9 (фолиевая кислота)
  • Антифосфолипидные антитела IgG
  • Антифосфолипидные антитела IgM
  • Волчаночный антикоагулянт
  • Волчаночный антикоагулянт, скрининговый и подтверждающий тест (LA1/LA2)
  • Антитела к бета-2-гликопротеину
  • Антитела к кардиолипину, IgG и IgM
  • Антитромбин III
  • Тромбиновое время
  • D-димер
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  • Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
  • Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
  • Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
  • Беременность – Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна), PRISCA
  • Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (РАРР-А)
  • Беременность – Пренатальный скрининг трисомий II триместра беременности, PRISCA
  • Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
  • Бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ)
  • Эстриол свободный
  • Фибриноген, бета-полипептид (FGB). Выявление мутации G(-455)A (регуляторная область гена)
  • Ингибитор активатора плазминогена (SERPINE1). Выявление мутации 5G(-675)4G (регуляторная область гена)

Литература

  • Bates SM, et al., Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest. 2008. [PubMed: 18574280]
  • Yaliwal LV, et al., Methylenetetrahydrofolate reductase mutations, a genetic cause for familial recurrent neural tube defects, Indian J Hum Genet. 2012. [PubMed: 22754237]
  • Isotalo PA., Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations, Am J Hum Genet. 2000. [PubMed: 10958762]
  • Zhu H., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects, Mol Genet Metab. 2003. [PubMed: 12649067]
  • Hobbs C. A. et al, Polymorphisms in Genes Involved in Folate Metabolism as Maternal Risk Factors for Down Syndrome, Am. J. Hum. Genet. – 2000, Vol. 67. [PubMed: 10930360]

Источник