Гипертензивные расстройства во время беременности 2016

Гипертензивные расстройства беременных — одна из главных причин материнской и младенческой смертности и возникновения перинатальной патологии. Большинства неблагоприятных исходов можно избежать благодаря назначению своевременной и эффективной профилактики [1].

Уже более 30 лет не утихают споры вокруг профилактики преэклампсии с помощью аспирина — антиагреганта, широко использующегося для профилактики тромбозов. Стремление снизить риск развития тяжелых осложнений беременности всегда сопровождается страхом навредить матери и ребенку чрезмерным вмешательством. На сегодняшний день разработан ряд критериев стратификации риска преэклампсии, позволяющий отбирать кандидатов для профилактики и рекомендовать наиболее эффективную и безопасную для матери и плода тактику [2].

При нормальном течении беременности существует равновесие между тромбоксаном А2 (TXA2 — активатор тромбоцитов и вазоконстриктор) и эндотелиальными простациклинами (PGI2 — ингибитор тромбоцитов и вазодилататор). Это равновесие регулирует агрегацию тромбоцитов и периферическую вазореактивность во время беременности и поддерживает адекватный маточно-плацентарный кровоток [2].

Преэклампсия — вторичное осложнение беременности по отношению к плацентарной дисфункции, которая развивается из-за нарушения ремоделирования спиральных артерий матки на этапе инвазии трофобласта. Постепенно гипоксия плаценты и оксидативный стресс приводят к генерализованной дисфункции ворсинчатого трофобласта, что в свою очередь провоцирует выброс в материнский кровоток факторов (свободных радикалов, продуктов перекисного окисления липидов, цитокинов, sFlt-1), вызывающих генерализованную эндотелиальную дисфункцию. Эндотелиальная дисфункция сопровождается повышенным перекисным окислением эндотелиальных липидов, что активирует ЦОГ и ингибирует простациклин-синтазу, тем самым вызывая быстрый дисбаланс в соотношении TXA2/простациклины (PGI2) в пользу TXA2. TXA2 способствует системной вазоконстрикции, слабо компенсируемой сосудорасширяющим действием простациклинов, уровень которых резко падает [2].

Этот дисбаланс наблюдается с 13 недель беременности у пациенток из группы высокого риска преэклампсии. Баланс TXA2/PGI2 можно восстановить помощью 2-недельного приема низких доз аспирина, который подавляет секрецию TXA2 и, следовательно, агрегацию тромбоцитов, без изменения секреции эндотелиального простациклина (PGI2), тем самым способствуя системной вазодилатации [2].
 

Рисунок 1 | Биомаркеры и патофизиология преэклампсии [3]

На плацентарную гемодинамику также оказывают влияние местные ангиогенные и антиангиогенные факторы. Один из них, Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), представляет собой растворимую форму рецептора VEGF, который, связываясь с циркулирующим фактором роста плаценты (PlGF) и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ведет себя как мощный антиангиогенный фактор. sFlt-1 определяется в больших количествах у пациенток с преэклампсией и ответственен за ангиогенный дисбаланс, наблюдаемый в патогенезе преэклампсии. В условиях гипоксии аспирин подавляет экспрессию sFlt-1 в трофобластах человека и, таким образом, проявляет проангиогенную активность [2].
 

Рисунок 2 | Механизм действия аспирина [3]

Прежде всего стоит определиться с группами риска преэклампсии, коих выделяют три — «низкий», «средний» и «высокий риск». 

К группе высокого риска, согласно рекомендациям NICE, относятся женщины, имеющие в анамнезе гипертензию во время предыдущей беременности или хроническую артериальную гипертензию, хронические заболевания почек, системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет 1 или 2 типа.
К группе умеренного риска относятся женщины с 2 и более из следующих критериев: первобеременные, возраст 40 лет и старше, интервал между беременностями более 10 лет, ИМТ при первом посещении 35 кгм2 и более, семейная история преэклампсии, многоплодная беременность [4].

На степень риска преэклампсии, по разным данным, также может влиять повышенное среднее артериальное давление до 15 недель беременности, синдром поликистозных яичников, нарушение дыхания во сне и различные инфекции. Что касается акушерского анамнеза, риск повышается в случае вагинального кровотечения во время беременности (продолжительностью не менее пяти дней) и при использовании донорских ооцитов [5].

Однако методы скрининга, основанные на материнском анамнезе, выявляют только 40 % случаев преэклампсии, которые потребуют родоразрешения до 37 недель беременности, что влечет за собой рождение недоношенных детей. В связи с этим разрабатываются системы расчета индивидуального риска преэклампсии с использованием дополнительных критериев [6].

Ультразвуковое исследование дает информацию о состоянии маточно-плацентарного кровотока и плода. Для оценки риска преэклампсии чаще всего используется допплерография маточных артерий с оценкой характера кровотока. Оценка кровотока в пупочной артерии также может выявить предикторы развития ПЭ. Параллельно оценивается состояние плода на предмет гипоксии и задержки развития, а также состояние плаценты и ее кровотока [5, 6, 7]. 

Среди биохимических маркеров преэклампсии для стратификации риска наиболее широко используется соотношение двух маркеров — фактора роста плаценты (PlGF) и sFlt-1. У женщин с преэклампсией наблюдается более высокий уровень циркулирующего sFlt-1 и более низкий уровень PlGF, что заметно и до начала заболевания [5]. Уровень ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А) также используется для расчета риска: клинически значимым будет являться снижение концентрации ниже 0,4 MоM [8]. Мета-анализы описывают потенциальную связь между преэклампсией и повышенными уровнями триглицеридов, холестерина и воспалительных маркеров в сыворотке, включая C-реактивный белок, IL-6, IL-8 и ФНОα [5]. 

FMF (The Fetal Medicine Foundation) для оценки индивидуального риска преэклампсии предложила комбинировать материнские факторы с показателями среднего артериального давления, индексом пульсации маточной артерии, PAPP-A и PlGF [6, 9].
 

Рисунок 3 | Частота выявления преэклампсии в сроке до 32 недель, до 37 недели, после 37 недели при использовании алгоритмов скрининга FMF, NICE, ACOG и при профилактическом приеме аспирина [9]
 

Рисунок 4 | Алгоритм определения индивидуального риска преэклампсии и необходимости профилактики

В 2017 году было проведено исследование ASPRE — комбинированный мультимаркерный скрининг и рандомизированное лечение пациентов аспирином, по результатам которого сделано два важных вывода: 

1. Профилактический прием аспирина до 16 недель беременности в дозировке 150 мг уменьшает риск развития ПЭ до 34 недели на 82 %, до 37 недели — на 62 %;
2. Системы для расчета индивидуального риска, аналогичные предложенной FMF, позволяют выявить 76,7 % беременных, у которых преэклампсия разовьется до 37 недели беременности [10].

Согласно отечественным рекомендациям, аспирин назначается всем пациенткам из группы высокого и умеренного риска после 12 недели беременности и принимается ежедневно вплоть до 36 недели. Дозировка — от 75 до 150 мг в сутки [11]. 

Все больше исследователей склоняется к тому, что наиболее эффективным является назначение аспирина до 16 недель беременности, а оптимальной дозой — ≥ 100 мг/сут [3, 6, 10, 12].

Раннее начало приема аспирина значительно снижает нежелательные явления у матери и новорожденного. Наиболее вероятное объяснение этих результатов заключается в том, что раннее введение низких доз аспирина улучшает раннее формирование и развитие плаценты [12].

Побочные эффекты, такие как незначительное вагинальное кровотечение и желудочно-кишечные симптомы, наблюдаются примерно у 10 % пациентов. Доказательств повышенного риска серьезного материнского кровотечения или преждевременной отслойки плаценты на данный момент нет [6]. 

Лечение аспирином приводит к снижению агрегации тромбоцитов плода и, следовательно, к теоретическому риску внутриутробного церебрального кровоизлияния. Этот риск невелик, но число случаев таких побочных эффектов может возрасти при широком назначении аспирина беременным женщинам. Поскольку лечение аспирином следует прекратить примерно на 36 неделе беременности, в зоне риска оказываются дети, рожденные раньше этого срока, следовательно, аспирин может увеличить риск кровотечений, связанных с недоношенностью. Тератогенность, связанная с аспирином, касается только пациенток, получающих дозы от 650 до 2600 мг/сут в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Тератогенного эффекта при приеме аспирина в низких дозах выявлено не было. Негативного влияния на риск развития преждевременных родов и рост плода также не определено, напротив, улучшение маточно-плацентарного кровотока способствует более продолжительной беременности и лучшим показателям роста плода [2].

1. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. ВОЗ. 2014. 
2. Atallah A. et al. Aspirin for prevention of preeclampsia //Drugs. – 2017. 
3. Loussert L. et al. Aspirin for prevention of preeclampsia and fetal growth restriction //Prenatal Diagnosis. – 2020. 
4. NICE «Hypertension in pregnancy: diagnosis and management» 2019. URL:https://www.nice.org.uk/
5. Fox R. et al. Preeclampsia: risk factors, diagnosis, management, and the cardiovascular impact on the offspring //Journal of clinical medicine. – 2019
6. Wertaschnigg D. et al. Evidence-Based Prevention of Preeclampsia: Commonly Asked Questions in Clinical Practice //Journal of pregnancy. – 2019. 
7. Velauthar L. et al. First‐trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta‐analysis involving 55 974 women //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. – 2014. 
8. Conde-Agudelo A., Romero R., Roberts J. M. Tests to predict preeclampsia //Chesley’s hypertensive disorders in pregnancy. – Academic Press, 2015
9. O’Gorman N. et al. Multicenter screening for pre‐eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11–13 weeks’ gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. – 2017. 
10. Rolnik D. L. et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre‐eclampsia //Ultrasound in obstetrics & gynecology. – 2017.
11. Клинические рекомендации (Протокол лечения) «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». 2016. 
12. Cui Y., Zhu B., Zheng F. Low-dose aspirin at≤ 16 weeks of gestation for preventing preeclampsia and its maternal and neonatal adverse outcomes: A systematic review and meta-analysis //Experimental and therapeutic medicine. – 2018.

Гипертония при беременности

У 80% беременных с высоким АД хроническая артериальная гипертензия, которая возникла до зачатия либо манифестировала в первые 20 недель гестационного срока, связана с развитием гипертонической болезни (эссенциальной гипертонии). У 20% женщин артериальное давление повышается до беременности под влиянием других причин (симптоматическая гипертензия). Пусковым моментом для обострения или дебюта заболевания у беременных зачастую является увеличение объема циркулирующей крови, необходимой для удовлетворения потребностей в питательных веществах и кислороде как матери, так и плода. Основными предпосылками для возникновения хронической артериальной гипертензии являются:

• Нейрогенные нарушения. По мнению большинства исследователей, эссенциальная гипертония на начальных этапах представляет собой невроз, вызванный истощением механизмов высшей нервной регуляции на фоне постоянных стрессов, психоэмоционального перенапряжения. Предрасполагающими факторами считаются наследственная отягощенность, ранее перенесенные заболевания почек и головного мозга, избыточное потребление соли, курение, злоупотребление алкогольными напитками.
• Симптоматическое повышение сосудистого сопротивления. Существует ряд заболеваний, при которых изменение гемодинамических показателей связано с нарушением структуры стенки сосудов или секреции гормонов, регулирующих гемодинамику. Симптоматическая гипертензия у беременных чаще возникает на фоне хронического пиелонефрита, гломерулонефрита, поликистоза почек, диабетической нефропатии, ренин-продуцирующих опухолей, тиреотоксикоза, гипотиреоза, лихорадочных состояний.

Гипертония, выявленная после 20-й недели беременности (обычно за 3-4 недели до родов), является функциональным расстройством. Она обусловлена специфическими изменениями гемодинамики и реологии крови, связанными с вынашиванием плода и подготовкой к родам. Как правило, уровень артериального давления в таких случаях нормализуется к концу 6-й недели послеродового периода.

Начальным звеном развития эссенциальной гипертонии является нарушение динамического равновесия между прессорными и депрессорными системами кортиковисцеральной регуляции, которые поддерживают нормальный тонус сосудистых стенок. Повышение активности прессорных симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем оказывает сосудосуживающий эффект, что вызывает компенсаторную активацию депрессорной системы — усиленную секрецию вазодилататорных простагландинов и компонентов калликреин-кининового комплекса белков. В результате истощения депрессорных агентов нарастает лабильность АД с тенденцией к его стойкому повышению.

Первичные нарушения на кортикальном уровне, реализованные через вторичные нейроэндокринные механизмы, приводят к возникновению вазомоторных расстройств — тоническому сокращению артерий, что проявляется повышением давления и вызывает ишемизацию тканей. Одновременно под влиянием симпатоадреналовой системы усиливается сердечный выброс. Для улучшения кровоснабжения органов компенсаторно увеличивается объем циркулирующей крови, что сопровождается дальнейшим ростом АД. На уровне артериол нарастает периферическое сосудистое сопротивление, в их стенках нарушается соотношение между электролитами, гладкомышечные волокна становятся более чувствительными к гуморальным прессорным агентам.

Через набухшую утолщенную, а затем и склерозированную стенку сосудов питательные вещества и кислород хуже проникают в паренхиму внутренних органов, вследствие чего развиваются различные полиорганные нарушения. Для преодоления высокого периферического сопротивления сердце гипертрофируется, что приводит к дальнейшему повышению систолического давления. В последующем истощение ресурсов миокарда способствует кардиодилатации и развитию сердечной недостаточности. При симптоматических гипертензиях пусковые моменты заболевания могут быть другими, но впоследствии включаются единые механизмы патогенеза.

Дополнительными патогенетическими факторами гипертонии при гестации у наследственно предрасположенных женщин могут стать недостаточный синтез 17-оксипрогестерона плацентарной тканью, высокая чувствительность сосудов к действию ангиотензинов, усиленная продукция ренина, ангиотензина II, вазопрессина на фоне функциональной ишемии почек, эндотелиальная дисфункция. Определенную роль играет перенапряжение кортиковисцеральных систем регуляции вследствие гормональной перестройки организма, эмоциональных переживаний, вызванных беременностью.

Традиционное деление гипертензивных состояний на первичные и симптоматические, систолические и диастолические, легкие, средние и тяжелые при беременности рационально дополнить классификацией на основе критериев времени возникновения заболевания и его связи с гестацией. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по изучению артериальной гипертензии выделяют следующие формы артериальной гипертонии, определяемой у беременных:

• Хроническая АГ. Патологическое повышение давления было диагностировано до гестации или на протяжении ее первой половины. Отмечается в 1-5% случаев беременностей. Обычно заболевание приобретает персистирующий характер и сохраняется после родов.
• Гестационная АГ. Гипертензивный синдром выявляется во второй половине беременности (чаще — после 37-й недели) у 5-10% пациенток с ранее нормальным артериальным давлением. АД полностью нормализуется к 43-му дню послеродового периода.
• Преэклампсия. Кроме признаков артериальной гипертензии наблюдается протеинурия. Уровень белка в моче превышает 300 мг/л (500 мг/сутки) либо при качественном анализе разовой порции содержание протеина соответствует критерию «++».
• Осложненная ранее существовавшая гипертензия. У беременной, страдавшей гипертонией до родов, после 20 недели гестации обнаруживается утяжеление артериальной гипертензии. В моче начинает определяться белок в концентрациях, соответствующих преэклампсии.
• Неклассифицированная АГ. Пациентка с повышенными показателями АД поступила под наблюдение акушера-гинеколога на сроках, не позволяющих классифицировать заболевание. Информация о предшествующем течении болезни является недостаточной.

Артериальная гипертензия во время беременности может осложняться гестозами, фетоплацентарной недостаточностью, самопроизвольными абортами, преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, массивными коагулопатическими кровотечениями, антенатальной гибелью плода. Высокая частота гестозов у беременных с гипертонией (от 28,0 до 89,2%) обусловлена общими патогенетическими механизмами нарушений регуляции тонуса сосудов и работы почек. Течение гестоза, возникшего на фоне артериальной гипертензии, является крайне тяжелым. Обычно он формируется на 24-26-й неделях, отличается высокой терапевтической резистентностью и склонностью к повторному развитию при следующих беременностях.

Риск преждевременного прерывания гестации увеличивается по мере утяжеления гипертонии и в среднем составляет 10-12%. При беременности и в период родов у женщин с повышенным давлением чаще нарушается мозговое кровообращение, отслаивается сетчатка, диагностируется отек легких, полиорганная и почечная недостаточность, HELLP-синдром. Гипертония до сих пор остается второй по частоте после эмболии причиной материнской смертности, которая, согласно данным ВОЗ, достигает 40%. Чаще всего непосредственной причиной смерти женщины становится ДВС-синдром, вызванный кровотечением при преждевременной отслойке плаценты.

Выявление у беременной характерных для гипертензии жалоб и повышения АД при разовой тонометрии является достаточным основанием для назначения комплексного обследования, позволяющего уточнить клиническую форму патологии, определить функциональную состоятельность различных органов и систем, выявить возможные причины и осложнения заболевания. Наиболее информативными методами для диагностики гипертонии при беременности являются:

• Измерение артериального давления. Определение показателей АД с помощью тонометра и фонендоскопа или комбинированного электронного аппарата достоверно обнаруживает гипертензию. Для подтверждения диагноза и выявления циркадных ритмов колебания давления при необходимости выполняется его суточный мониторинг. Диагностическое значение имеет повышение систолического давления до ≥140 мм рт. ст., диастолического — до ≥90 мм рт. ст.
• Электрокардиография и эхокардиография. Инструментальное обследование сердца направлено на оценку его функциональных возможностей (ЭКГ), анатомо-морфологических особенностей и давления в полостях (ЭхоКГ). С помощью этих методов тяжесть гипертонии оценивается на основе данных о гипертрофии миокарда, очаговых патологических изменениях, возникающих при перегрузках, возможных нарушениях проводимости и ритма сердечных сокращений.
• УЗИ почек и надпочечников. Значительная часть случаев симптоматической гипертензии связана с нарушением секреции компонентов вазопрессорной и депрессорной систем в почках и надпочечниках. Ультразвуковое исследование позволяет обнаружить гиперплазию тканей, очаговые воспалительные и неопластические процессы. Дополнительное проведение УЗДГ сосудов почек выявляет возможные нарушения кровотока в органе.
• Лабораторные анализы. В общем анализе мочи могут определяться эритроциты и белок. Наличие лейкоцитов и бактерий свидетельствует о возможном воспалительном характере изменений в почечной ткани. Для оценки функциональных возможностей почек выполняют пробы Реберга и Зимницкого. Диагностически значимыми показателями являются калий, триглицериды, общий холестерин, креатинин, ренин, альдостерон в плазме крови, 17-кетостероиды в моче.
• Прямая офтальмоскопия. В ходе исследования глазного дна выявляются характерные гипертонические изменения. Просвет артерий сужен, вен — расширен. При длительном течении гипертонии возможно склерозирование сосудов (симптомы «медной» и «серебряной проволоки»). Патогномоничным для заболевания считается артериовенозный перекрест (симптом Салюса-Гунна). Нарушается нормальное ветвление сосудов (симптом «бычьих рогов»).

С учетом высокой вероятности развития фетоплацентарной недостаточности рекомендовано проведение исследований, позволяющих контролировать функциональные возможности плаценты и развитие плода, — УЗДГ маточно-плацентарного кровотока, фетометрии, кардиотокографии. При беременности дифференциальная диагностика гипертонии проводится с заболеваниями почек (хроническим пиелонефритом, диффузным диабетическим гломерулосклерозом, поликистозом, аномалиями развития), энцефалитом, опухолями головного мозга, коарктацией аорты, узелковым периартериитом, эндокринными заболеваниями (синдромом Иценко-Кушинга, тиреотоксикозом). Пациентке рекомендованы консультации кардиолога, невропатолога, уролога, эндокринолога, окулиста, по показаниям — нейрохирурга, онколога.

Основной терапевтической задачей при ведении беременных с АГ является эффективное снижение АД. Антигипертензивные препараты назначают при показателях АД ≥130/90-100 мм рт. ст., превышении нормального для конкретной пациентки систолического давления на 30 единиц, диастолического — на 15, выявлении признаков фетоплацентарной недостаточности или гестоза. Терапия гипертонии по возможности проводится монопрепаратом в минимальной дозировке с хронотерапевтическим подходом к приему медикаментов. Предпочтительны лекарственные средства с пролонгированным эффектом. Для уменьшения АД в период гестации рекомендуют использовать следующие группы гипотензивных препаратов:

• α2-адреномиметики. Средства этой группы соединяются с α2-рецепторами симпатических волокон, предотвращая высвобождение катехоламинов (адреналина, норадреналина) — медиаторов, обладающих вазопрессорным эффектом. В результате снижается общее периферическое сопротивление сосудистого русла, урежаются сокращения сердца, что в результате приводит к снижению давления.
• Селективные β1-адреноблокаторы. Препараты воздействуют на β-адренорецепторы миокарда и гладкомышечных волокон сосудов. Под их влиянием преимущественно уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, угнетается электропроводимость в сердце. Особенностью селективных блокаторов β-адренорецепторов является снижение потребления кислорода сердечной мышцей.
• Блокаторы медленных кальциевых каналов. Антагонисты кальция оказывают блокирующий эффект на медленные каналы L-типа. В результате тормозится проникновение ионов кальция из межклеточных пространств в гладкомышечные клетки сердца и сосудов. Расширение артериол, коронарных и периферических артерий сопровождается уменьшением сосудистого сопротивления и снижением АД.
• Миотропные вазодилататоры. Основными эффектами спазмолитических средств являются уменьшение тонуса и снижение сократительной активности гладкомышечных волокон. Расширение периферических сосудов клинически проявляется падением АД. Вазодилататоры эффективны для купирования кризов. Обычно сосудорасширяющие препараты комбинируют с медикаментами других групп.

Диуретики, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, блокаторы АПФ для лечения гипертонии гестационного периода применять не рекомендуется. Комплексная медикаментозная терапия повышенного давления при беременности предполагает назначение периферических вазодилататоров, улучшающих микроциркуляцию в фетоплацентарной системе, метаболизм и биоэнергетику плаценты, биосинтез белка.

Предпочтительным способом родоразрешения являются естественные роды. При хорошем контроле АД, благоприятном акушерском анамнезе, удовлетворительном состоянии ребенка гестацию пролонгируют до доношенных сроков. Во время родов продолжается гипотензивная терапия, обеспечиваются адекватная аналгезия и профилактика гипоксии плода. Для сокращения периода изгнания по показаниям выполняется перинеотомия или накладываются акушерские щипцы. При высокой терапевтической рефрактерности, наличии серьезных органных осложнений (инфаркта, инсульта, отслойки сетчатки), тяжелых и осложненных гестозах, ухудшении состояния ребенка роды проводятся досрочно.

Исход гестации зависит от выраженности гипертензивного синдрома, функционального состояния фетоплацентарного комплекса и органов-мишеней, эффективности гипотензивного лечения. С учетом степени тяжести заболевания специалисты в сфере акушерства выделяют 3 степени риска беременности и родов. При мягкой гипертонии с признаками гипотензивного влияния гестации в I триместре (I группа риска) прогноз благоприятный. У беременных женщин с мягкой и умеренной гипертензией без физиологичного гипотензивного эффекта на ранних сроках (II группа риска) осложненными являются более 20% гестаций. При умеренной и тяжелой гипертензии со злокачественным течением (III группа риска) больше чем у половины беременных выявляются осложнения, вероятность рождения доношенного ребенка резко снижается, повышается риск перинатальной и материнской смертности.

Для профилактики гипертонии женщинам, планирующим беременность, рекомендуется снизить избыточный вес, пролечить обнаруженную соматическую и эндокринную патологию, избегать стрессовых ситуаций. Беременных пациенток с АГ относят к группе повышенного риска для диспансерного наблюдения и профильного лечения у терапевта с не менее чем 2-3 осмотрами в течение гестационного срока.