Анализ на невынашивание беременности 17 генов

«Multi multa, nemo omnia novit»
(«Многие знают много, но никто не знает всё», лат.)

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов. Различают гематогенную(изменения факторов свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической систем),сосудистую (атеросклероз, васкулиты и т. д.) и гемодинамическую тромбофилию (различные нарушения системы кровообращения). Гематогенные тромбофилии (ГТ) широко распространены в клинической практике, осложняют течение многих заболеваний и могут приводить к ранней инвалидизации и даже гибели больных. Основными клиническими проявлениями ГТ являются рецидивирующие тромбозы вен и /или артерий, тромбоэмболии, ишемии и инфаркты органов, нарушения мозгового кровообращения, а также другие нарушения в магистральных сосудах и зонах микроциркуляции.

Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, преэклампсия), а также осложнениями при приёме комбинированных оральных контрацептивов (венозные тромбозы).

ГТ могут быть первичными, генетически обусловленными, а также вторичными, связанными с другими заболеваниями. Нарушения гемостаза, лежащие в основе многих тромбофилий, пока недостаточно известны широкому кругу коллег и часто своевременно не диагностируются.

В последние годы в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина и др.), стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы нередко возникают при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей «дефектных» генов.

Различают две основные группы гематогенных тромбофилий: 1) связанные, преимущественно, с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови; 2) обусловленные первичными нарушениями в системе гемостаза.

В первой группе выделяют формы, связанные с избытком клеток крови и её сгущением (полицитемия, эритроцитозы, тромбоцитемии и др.), с нарушением формы и «деформабельности» эритроцитов (например, множественные тромбозы и инфаркты при серповидноклеточной анемии), с повышением вязкости плазмы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, криоглобулинемия и др.).

Во второй группе выделяют формы: а) связанные с повышением агрегационной функции тромбоцитов (в том числе вследствие нарушения равновесия между стимуляторами и ингибиторами агрегации в плазме крови); б) связанные с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда; в) связанные с дефицитом или аномалиями основных физиологических антикоагулянтов: антитромбина III, белков C и S; г) связанные с дефицитом или аномалиями факторов свёртывания крови и компонентов фибринолитической и калликреин – кининовой системы (дефицит фактора XII, плазменного пре – калликреина, высокомолекулярного кининогена, активатора плазминогена, ряд молекулярных аномалий фибриногена и др.).

Все эти нарушения могут быть наследственными, т. е. генетически обусловленными, и приобретёнными (симптоматическими). Профилактика и лечение наследственных тромбофилий может успешно осуществляться, в частности, имеющимися на вооружении клиницистов гепарином и оральными антикоагулянтами. В связи с этим основной проблемой этой части современной медицины являются выявление маркеров тромбофилий и отработка режимов противотромботической терапии (дозировки препаратов и длительности их назначения).

Можно предполагать, что предрасположенность к тромбозам детерминирована генетически. Основными мутациями, имеющими высокое прогностическое значение, являются следующие:

Мутация метилен-тетра-гидро-фолат-редуктазы.
Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается, как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождаетсяповышением уровня гомоцистеина в крови. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша.

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови.
Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация наследуется по аутосомно – доминантному типу. Наличие Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности.

Одним из самых опасных осложнений применения гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями – гетерозиготные носители Лейденской мутации. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 6 – 9 раз. При наличии у пациентки Лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема оральных контрацептивов повышается в 30 – 50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать. Как известно, тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. В США, например, предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (по поводу миомы матки, кисты яичника, для кесарева сечения, и пр.).

С другой стороны, согласно литературным данным, в возрастной группе женщин, пользующихся гормональными контрацептивами, абсолютный риск тромбоэмболий настолько низок, что даже существенное повышение относительного риска может иметь весьма относительное значение (18). «Ab posse ad esse consequential non valet» («Из возможного ещё не следует действительное», лат.). Так, частота возникновения венозного тромбоза у молодых женщин составляет 2 на 10 тыс. человеко /лет, а тромбоэмболии легочной артерии со смертельным исходом – 6 на 100 тыс. человеко / лет. Если предположить, что все случаи со смертельным исходом обусловлены наличием Лейденской мутации фактора V, то для выявления 20 – 25 тыс. женщин с этой мутацией скринингу необходимо подвергнуть 500 тыс. женщин. Запретив носительницам мутантного гена использовать оральные контрацептивы, можно предупредить один случай смерти в год. Затраты на проведение подобного скрининга будут огромными. Кроме того, если женщины-носительницы мутантного гена, прекратив приём КОК, не будут использовать другой, не менее эффективный способ контрацепции, реально возникнет целый ряд неблагоприятных, потенциально опасных клинических последствий. Таким образом, «Certa amittimus, dum incerta petimus» («Гонясь за сомнительным, мы упускаем верное», лат.).

Мутация гена протромбина G20210A.
Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора – два раза выше, чем в норме. Гетерозиготными носителями гена являются 2 – 3% представителей европейской расы. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией.

Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с Лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Общепризнанно, что точное определение генетических маркеров может отражать подверженность предполагаемому фактору риска в течение всей жизни пациента лучше, чем соответствующие анализы плазмы, результаты которых могут изменяться со временем.

Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes).
Своеобразным вариантом ГТ является антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно – сосудистые и гематологические нарушения. В 1994 году на международном симпозиуме по антифосфолипидам было предложено называть АФС по имени английского ревматолога Hughes, впервые его описавшего и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антифосфолипидные антитела (гетерогенная популяция антител, реагирующая с широким спектром фосфолипидов) могут непосредственно связываться с мембраной тромбоцитов, усиливая адгезию и агрегацию тромбоцитов; в конечном счёте, этот процесс может приводить к формированию тромба. Антифосфолипидные антитела способны вызывать тромботический эффект на сосудистом эндотелии, связываясь с фосфолипидами эндотелиальной клеточной стенки и отрицательно влияя на нормальную продукцию простациклина, являющегося вазодилататором и ингибитором агрегации тромбоцитов.

Течение гематогенных тромбофилий, тяжесть и распространённость тромботических осложнений непредсказуемы, взгляды на необходимость проведения диагностики и терапии различны, универсальные схемы лечения больных, к сожалению, отсутствуют. У одних больных АФС проявляется, преимущественно, венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией.

Так как при АФС потенциально могут поражаться сосуды любого калибра (от капилляра до аорты), спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. Наиболее характерным проявлением АФС является развитие акушерской патологии:
– привычное невынашивание беременности (два и более самопроизвольных выкидыша), неразвивающиеся беременности в I и III триместрах;
– антенатальная гибель плода;
– преждевременные роды;
– тяжёлые формы преэклампсии (гестоза);
– задержка внутриутробного развития плода;
– тяжёлые осложнения послеродового периода.

Спектр клинических проявлений требует проведения широкого диагностического поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Несмотря на достигнутый за почти 20 лет определённый прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, тромбофилические осложнения, в частности, при беременности, продолжают оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины (5).

Тромбофилии могут быть управляемы применением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина), гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулинов или концентратов цитокининов. Больным с АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС.

Однако ведение больных с АФС имеет свои особенности, что связано с высокой частотой рецидивирования тромбозов. У беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе с высоким уровнем АФЛ в сыворотке (но с отсутствием клинических признаков АФС) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сутки). Эти пациентки требуют тщательного динамического наблюдения, т.к. риск тромботических осложнений у них довольно высок. Для тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, по имеющимся литературным данным, заслуживают внимания два варианта лечения: низкомолекулярным гепарином эноксапарином – у женщин с привычной поздней потерей плода, и лечение фолиевой кислотой (от 0,5 до 5 мг в сутки) – при тяжёлом гестозе. У больных как вторичным, так и первичным АФС, лечённых высокими дозами непрямых антикоагулянтов (варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции, отмечалось достоверное снижение частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Лечение гепарином в дозе 5000 ЕД 2 – 3 раза в день в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 – 3 раза.

Также сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, использования препаратов простациклина, фибринолитических средств, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Большие надежды возлагают на низкомолекулярные гепарины, а также внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на применении аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды) и других. «Nil actum reputans, si quid superessit agendum» («Не считай сделанным то, что ещё нужно сделать», лат.).

Таким образом, рациональная профилактика, ранняя диагностика, своевременное и адекватное лечение различных тромбофилий позволят снизить количество тромботических осложнений у пациенток акушерско – гинекологического профиля.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение //
Клин. мед., 2002. – № 5 , с. 4-8.
2. Громыко Г. Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских
осложнений // Проблемы репродукции, 1997, 3 4, с. 13 – 18.
3. Дёмина Т. Н. Профилактика осложнений беременности у женщин с привычным
невынашиванием беременности при антифосфолипидном синдроме // Вестник
эпидемиологии и гигиены, 1999, Т. 3, № 1, с. 176 – 181.
4. Дёмина Т. Н. Успехи и проблемы в диагностике и лечении антифосфолипидного
синдрома в акушерской практике // Медико-социальные проблемы семьи, 1998,
Т. 3, № 1, с. 62 -71.
5. Жук С. И., Чечуга С. Б., Лобастова Т. В. Современные аспекты патогенеза,
диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома и других
тромбофилических состояний при беременности // www.medexpert.org.ua.
6. Майоров М. В. Антифосфолипидный синдром и акушерская патология:
диагностика и лечение // Провизор, 2002, № 2, с. 33 – 35.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидный
синдром в акушерской практике, Москва: Руссо, 2001. – 344 c.
8. Насонов Е. Л., Баранов А. А., Шилкина Н. П., Алекберова З. С. Патология
сосудов при антифосфолипидном синдроме, Москва – Ярославль, 1995, с. 162.
9. Насонов Е. Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный
синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России // Клин. Мед., 1998, № 2,
с. 4-11.
10. Папаян Л. П., Тарасова М. А., Кобилянская В. А., Григорьева В. А.
Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы // Проблемы
репродукции, 1999, № 4.
11. Патрушев Л. И. Тромбофилические состояния и современные методы их
диагностики // Рус. Мед. журнал, 1998; 6:3:63: 181 – 185.
12. Чайка В. К., Дёмина Т. Н., Яковлева Э. Б. и др. Антифосфолипидный синдром
в акушерстве гинекологии и перинатологии. Методические рекомендации, Донецк, 2000.
13. Bertina R .M., Koeleman B. P., Koster T., Rosendaal F. R., Dirven R.. J, de Ronde H., van der Velden P.A., Reitsma P. H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.// Nature. – 1994. – Vol. 369. – P. 64- 67.
14. Brenner B. Thrombophilia and fetal loss.// Seminars in Thromb. Haemost. – 2003. – Vol. 29 (2) – P. 165-170.
15. Cumming A.M., Tait R. C., Fildes S., Yoong A., Keeney S., Hay C.R. Development of resistance to activated protein С during pregnancy.// Br. J. Haematol. – 1995. – Vol. 90 – P.725-727.
16. Dahlbock В., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 1993. – Vol. 90. – P. 1004 -1008.
17. Nachman R. L. Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 819 – 827.
18. Price D. T., Ridker P. M. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann. Inern. Med. 1997; 127:895 – 903.