Ацетилсалициловая кислота при беременности на ранних сроках

Применения аспирина при беременности – какие проблемы решает? Почему так важно начать приём аспирина именно на ранних сроках беременности, а иногда и в период её планирования? Этим вопросам и будет посвящено моё выступление.

Сразу уточним, что аспирин – это ацетилсалициловая кислота. Препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств. Эффекты аспирина дозозависимы, то есть в разных дозировках проявляются разные эффекты препарата.

• В низких дозах – 80–200 миллиграмм аспирин имеет противовоспалительный и антитромбический эффекты.

• В дозе 500 миллиграмм у него проявляются обезболивающий и жаропонижающий эффекты. Именно в такой дозировке – 500 миллиграмм – мы используем аспирин для снижения температуры.

• Aспирин является антагонист витамина К: благодаря этому он тормозит в печени синтез предшественника тромбина – основного фактора свёртывания крови.

• Аспирин защищает эндотелий сосудов от повреждающего действия кислородных радикалов.

• На время с рассказа об аспирине, перейдём к изменениям, происходящим на малых сроках беременности.

Вне беременности артерии в матке имеют спиральное строение, что необходимо для своевременной остановки ежемесячных менструальных кровотечений. К окончанию менструальных выделений артерии максимально сжимаются, как пружины или спираль. Благодаря такому сжатию менструации заканчиваются. Эти артерии так и называются – спиральные артерии.

Такое строение сосудов характерно только для матки   потому, что только в матке происходит ежемесячное отторжение функционального слоя клеток – менструация.

После оплодотворения и продвижения по маточной трубе, зародыш попадает в полость матки. На этом этапе развития он называется бластоциста. Состоит из 150-200 клеток. У бластоциты есть внутренняя клеточная масса – зачаток организма плода. И наружный клеточный слой – трофобласт, из которого образуются оболочки и плацента. Попадая в полость матки, бластоциста начинает выделять вещества, необходимые для прикрепления, приклеивания – адгезии к стенке матки.

На 20–24 дни менструального цикла, что соответствует 6 дню после оплодотворения, на небольшом участке стенке матки появляется «окно внедрения». Одновременно с этим активируется слой бластоцисты в месте её прилипания к маточному эпителию. С 7–8 до 12 дня после оплодотворения происходит погружение бластоцисты вглубь эндометрия – инвазия. То есть после попадания в полость матки зародыш сначала плотно прикрепляется к стенке матки, а затем постепенно погружается в глубь её стенки.

Далее прикрепившийся трофобласт – зачаток плаценты – продвигается в более глубокие отделы эндометрия. Этот очень важный этап, потому что от глубины проникновения в стенку матки будет зависеть дальнейшее течение и исход беременности.

Трофобласт проникает вокруг и внутрь стенок спиральных артерий и выделяет определённые вещества, которые расплавляют мышечные компоненты и внутренний слой стенок артериол. Расплавленные стенки артерий замещаются фибриноидом и стенка теряет эластичность. Фибриноид создаёт плотный каркас, который не даёт спиральным артериям сжиматься, как это происходило до беременности во время менструаций.

Такое замещение приводит к значительному расширению просвета артериол, превращая бывшую артериолу в бочкообразную расширенную и несжимаемую полость.

В первые недели беременности этот процесс затрагивает участки спиральных артерий на уровне только поверхностных слоёв – децидуальной оболочки. Децидуальной оболочкой во время беременности называется слизистая оболочка матки, эндометрий. Затем продвижение клеток трофобласта идет глубже – в стенки сосудов спиральных артерий на уровне миометрия. Кровь из артериол начинает поступать в межворсинчатое пространство.

Если проникновение клеток трофобласта в глубину происходит недостаточно и останавливается в поверхностных слоях, возникают условия для развития преэклампсии и задержки роста плода на более поздних сроках беременности.

Такую перестройку спиральных артерий, сопровождаемую резким расширением их просвета и формированием устья, открытого в межворсинчатое пространство плаценты, называют гестационной перестройкой спиральных артерий в маточно-плацентарные артерии (от латинского слова gestatio – беременность). Она начинается в ранние сроки беременности – уже на 17–18–е сутки после оплодотворения.

Далее на 24–28 дни после оплодотворения продолжается опережающий рост плаценты. Продолжается ветвление ворсин, проникновение ворсин вглубь и в боковых направлениях. Так маточно-плацентарная область увеличивается по площади. В неё продолжают открываться устья новых спиральных артерий.

Выделяют 2 пика инвазивной активности трофобласта:

1-я волна приходится на 6–8 недель после оплодотворения. Именно 1-я волна инвазии обеспечивает полноценную 2-ю волну. Потому что трофобласт во время 2-й волны инвазии сможет проникнуть только туда, где внутренний слой достаточно разрушен по время 1-й волны. После окончания первой волны инвазии наступает нескольких недель «отдыха», но плод при этом продолжает интенсивно расти. На определённом этапе возникает несоответствие притока артериальной материнской крови запросам развивающейся плаценты и интенсивного роста плода. Поэтому на 15-й неделе запускается 2-ая волна инвазии, достигающая максимума на 16–18 неделях беременности.

Во время 2-й волны трофобласт проникает уже в мышечный сегмент спиральных артерий. Из-за чего их просвет расширяется, и объём маточно-плацентарного кровотока значительно возрастает. Спиральные артерии, превратившись в маточно-плацентарные, теряют чувствительность к сосудосуживающим агентам. Это обеспечивает постоянный объём маточно-плацентарного кровотока и оптимальное развитие плода. К сожалению, изменения в спиральных артериях не всегда происходят в полном объёме.

В стенках спиральных артерий могут сохраниться гладкомышечные элементы – это приводит к периодическому спазму сосудов и сохранению чувствительности к сосудосуживающим агентам. Спазм сосудов приводит к сужению спиральных артерий. Через суженные артерии кровоснабжение плаценты ухудшается, и плод не дополучает питания.

Единственный способ усилить кровоток – повысить артериальное давление. Так у беременной возникает артериальная гипертензия, следствием которой может быть преэклампсия. В данном случае повышение давления – это компенсаторная реакция, направленная на усиление притока крови в межворсинчатое пространство.

Нехватка кислорода в межворсинчатом пространстве приводит к отмиранию ворсин хориона, развитию тромбозов и инфарктов в плаценте. Так формируется плацентарная недостаточность, которая в свою очередь, приводит к задержке развития или внутриутробной смерти плода.

Все эти изменения усиливаются, если до беременности у пациентки уже была артериальная гипертензия или сахарный диабет.

Обычно объективные признаки нарушения маточно-плацентарного кровотока при допплерометрии или признаки задержки развития плода на УЗИ бывают заметны после 25 недель беременности. До этого срока недостаточный кровоток компенсируется организмом матери.

Симптоматическое лечение с момента, когда диагностированы признаки нарушений по УЗИ, неэффективно. Потому что невозможно повлиять на гестационную перестройку сосудов матки по окончании пика миграции, то есть после 18 недель беременности.

В основе этих осложнений лежит избыток тромбоксана, который вызывает гиперагрегацию тромбоцитов и спазм сосудов, при дефиците простациклина.

Как можно изменить этот порочный круг? Чтобы понять это, мы с вами вновь вернёмся к свойствам аспирина.

И тромбоксан, и простациклин образуются из арахидоновой кислоты под влиянием фермента циклооксигеназы. Тромбоксан сужает сосуды и повышает агрегацию тромбоцитов.

Тромбоксан образуется в тромбоцитах. Аспирин необратимо изменяет циклооксигеназу тромбоцитов, а сами тромбоциты неспособны синтезировать новые молекулы циклооксигеназы. В результате угнетения циклооксигеназы в тромбоцитах резко подавляется образование тромбоксана в течение всего срока жизни тромбоцита.

В отличие от других нестероидных противовоспалительных средств аспирин угнетает циклооксигеназу необратимо. Это очень важно, так как другие нестероидные противовоспалительные средства пришлось бы назначать значительно чаще, чем аспирин. Это и неудобно, и чревато осложнениями.

Кроме того, антитромбический эффект аспирина проявляется в маленьких дозах: от 50 до 325 миллиграммов, что существенно меньше доз, используемых при воспалении. В качестве жаропонижающего и обезболивающего средства аспирин используется в дозах 2 – 4 грамма в сутки. Использование меньших доз более безопасно.

Простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов. Простациклин образуется в эндотелиальных клетках. В системе кровообращения аспирин циркулирует недолго, поэтому сравнительно мало влияет на циклооксигеназу сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы циклооксигеназы.

Ещё раз хотелось бы подчеркнуть главные свойства аспирина в малых дозах, которые используется в акушерстве.

Во-первых, это нормализация соотношения простациклина и тромбоксана. Как следствие, преобладание процессов вазодилятации, то есть расширения просвета сосудов, над вазоконстрикцией, то есть сужением просвета сосудов.

Во вторых, снижение адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов, что приводит к улучшение текучести крови.

Важен и противовоспалительный эффект аспирина. Расплавление стенок и внедрение зародыша в стенку матки – вариант асептического, то есть воспаления без участия бактерий.

Но такому варианту воспаления также присущи все признаки воспалительного процесса. Чрезмерная активность некоторых участников воспаления не всегда благоприятно сказывается на прикреплении яйцеклетки к маточной стенке и может приводить к прерыванию беременности.

Аспирин снижает активность процессов в очаге воспаления, способствуя имплантации яйцеклетки.

Для лечения, а главное профилактики возможных проблем необходимо расширить просвет радиальных артерий, сохранивших мышечную оболочку, и снизить адгезивную и агрегационную способность тромбоцитов. Этими эффектами обладают низкие дозы аспирина и низкомолекулярные гепарины.

Начинать использование этих препаратов необходимо как можно раньше, до начала формирования маточно-плацентарного кровообращения.

При антифосфолипидном синдроме вырабатываются антифосфолипидные антитела. Антитела реагируют с децидуальными клетками и запускают воспалительный ответ. Они же тормозят перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные, могут индуцировать тромбоз в плаценте.

Малые дозы аспирина при антифосфолипидном синдроме способствуют нормализации соотношения тромбоксан / простациклин с увеличением выработки простациклина сосудистой стенкой. Благодаря этому улучшается микроциркуляция, снижается агрегация тромбоцитов и усиливается действие гепарина.

При наследовании некоторых вариантов генов, ассоциированных с риском развития тромбофилии и гипертонии также нарушается соотношение тромбоксана и  простациклина, повышаются агрегационные и адгезивные свойства тромбоцитов.

Поэтому и профилактикой невынашивания беременности, плацентарной недостаточности, задержки развития плода и преэклампсии будет назначение аспирина в низких дозировках.

При стимуляции овуляции, в том числе при ЭКО, используются большие дозы гормональных препаратов, в том числе эстрогены, которые повышают риск тромбообразования.

Низкие дозы аспирина с началом протокола ЭКО нейтрализуют участие тромбоцитов в псевдовоспалительных реакциях, сопровождающих овуляцию.

Если патологическая активность тромбоцитов существует совместно с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутрисосудистого свёртывания крови, то есть при появлении изменений в гемостазиограмме, назначают малые дозы гепарина или препараты из группы низкомолекулярных гепаринов.

В 2005 году аспирин был признан средством, предотвращающим тромботические осложнения у беременных с позиций доказательной медицины. Ни одно из проведённых исследований не подтвердило его тератогенного действия.

Подавление синтеза простагландинов, начиная примерно с 28–30 недели беременности, может привести к сужению или преждевременному закрытию боталлова протока. Такой зависимый от дозы и времени эффект был зарегистрирован при лечении индометацином. Индометацин – это препарат группы нестероидных противовоспалительных средств. Этот эффект может наблюдаться и в случае приёма аспирина в больших дозировках – более 500 мг, но не при низкодозной терапии.

Низкодозное лечение не вызывает преждевременного закрытия артериального протока и не влияет на свёртывание крови у плода или новорожденного и не нарушает здоровья матери.

В настоящее время FIGO, FMF и Европейская ассоциация перинатальной медицины рекомендуют приём аспирина в дозе 100-150 мг на ночь. Особенно подчёркивается важность соблюдения назначений. При недостаточном следовании рекомендациям (пропуски и перерывы приёма, несоблюдение доз) эффективность терапии резко снижается.

Аспирин для длительного приёма выпускается в специальной защитной оболочке, чтобы избежать повреждающего действия на слизистую оболочку желудка. В нашей стране он представлен несколькими препаратами: таблетки Тромбо АСС в дозе 100 мг в специальной кишечнорастворимой оболочке.

• таблетки Тромбо АСС в дозе 100 мг в специальной кишечнорастворимой оболочке.
• таблетки Аспирин Кардио в дозе 100 мг в специальной кишечнорастворимой оболочке.
• таблетки Аспирин Кардио в дозе 100 мг в специальной кишечнорастворимой оболочке.таблетки
• Кардиомагнил в дозе 75 мг: защитное действие на слизистую желудка реализуется благодаря гидроксиду магния, входящему в состав препарата.  Гидроксид магния взаимодействует с желудочным соком и соляной кислотой и покрывает стенки желудка защитной оболочкой.